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決定造血干細(xì)胞的命運之手

      白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性**,奪去無數(shù)人的生命,骨髓移植是有效療法之一。2005年,姚明和中國男籃的隊友們,就一同為中華骨髓庫捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞,并鄭重承諾:一旦配型成功,一定捐獻(xiàn)骨髓。

      來自骨髓的造血干細(xì)胞(HSCs)具有長久自我更新和逐步分化為完全成熟的血細(xì)胞譜系的能力。為了增進(jìn)對這些**的認(rèn)識,提出有效的**方法,我們需要知道血細(xì)胞的確切生成機制。造血干細(xì)胞做出生成何種類型細(xì)胞的決定,取決于許多不同的內(nèi)外部因素,近日蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院為這類研究奠定了基石。

                                               

      造血干細(xì)胞(HSCs)可以分化為髓系祖細(xì)胞(CMPs);而髓系祖細(xì)胞(CMPs)可分化為巨核系-紅系祖細(xì)胞(MEPs)和粒系-單核系祖細(xì)胞(GMPs);巨核系-紅系祖細(xì)胞(MEPs)可繼續(xù)分化為巨核系祖細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞(MegE);粒系-單核系祖細(xì)胞(GMPs)可進(jìn)一步分化為粒細(xì)胞單和核巨噬細(xì)胞(GM),HSCs→ CMPs→ MEPs/ GMPs→MegE/ GM。

      早期基于抓拍和細(xì)胞群整體層面的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):MEPs-MegE / GMPs-GM的分化選擇由敵對雙方GATA1 和PU.1的“勝負(fù)”決定。在MEPs 中GATA1高表達(dá)而PU.1表達(dá)量很低;同樣 GMPs中PU.1表達(dá)量高而GATA1表達(dá)水平很低,因此一直以來都認(rèn)為細(xì)胞系選擇是被波動的對抗性轉(zhuǎn)錄因子(如GATA1和PU.1) 隨機驅(qū)動的。不過這其中存在著分辨率低、忽略細(xì)胞的異質(zhì)性,動態(tài)上斷片性觀察的缺陷。

                                                 

      而Schroeder及同事采用時差顯微技術(shù)(time lapse microscopy),可以隨著細(xì)胞的分化以****的精度觀察活造血干細(xì)胞,同時定量兩種蛋白GATA1 和PU.1,發(fā)現(xiàn):造血干細(xì)胞所做的關(guān)于是沿MegE還是沿GM細(xì)胞系分化的決定并不取決于在細(xì)胞系特異性轉(zhuǎn)錄因子PU.1 和GATA1之間的這種隨機切換,這一結(jié)論向以前關(guān)于早期骨髓細(xì)胞系選擇的模型提出了挑戰(zhàn)。
      Schroeder通過knock-in技術(shù)創(chuàng)造出同時含有PU.1eYFP和GATA1mCherry基因的小鼠。若基于GATA1 和PU.1的“勝負(fù)”決定論,該小鼠會出現(xiàn)畸變的表形或者死亡增加,但是并沒有。


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