描述

AMG-458 是有效的、選擇性的、具有口服活性的 c-Met 抑制劑，其對人和小鼠的 Ki 值分別為 1.2 nM 和 2.0 nM。

相關(guān)類別

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

靶點

human c-Met:1.2 nM (Ki)

mouse c-Met:2.0 nM (Ki)

V1092I:1.1 nM (Ki)

D1228H:2.2 nM (Ki)

M1250T:4.1 nM (Ki)

H1094R:0.5 nM (Ki)

Y1230H:4.5 nM (Ki)

VEGDR2:4100 nM (Ki)

體內(nèi)研究

在NIH3T3/TPR-Met和U-87mg異種移植模型中，AMG-458（口服，30mg/kg，100mg/kg）顯著抑制腫瘤生長，對體重無不佳影響[1]。動物模型：NIH-3T3/TPR-Met模型和U-87mg人膠質(zhì)母細胞瘤異種移植模型[1]。劑量：10、30、100 mg/kg。給藥：口服q.d.或b.i.d.結(jié)果：NIH-3T3/TPR-Met模型的ED50為～12mg/kg，ED90為～34mg/kg。在U-87mg人膠質(zhì)母細胞瘤異種移植模型中，ED50為16mg/kg，ED90為59mg/kg。每日一次30和100毫克/千克和每天一次30毫克/千克可顯著抑制腫瘤生長，對體重無不佳影響。動物模型：Balb/c小鼠和SD大鼠[1]。劑量：1mg/kg（藥代動力學分析）。給藥：靜脈給藥：1mg/kg（20%卡托爾，用甲磺酸調(diào)節(jié)pH至3.5）。結(jié)果：小鼠和大鼠的CL（（L/h）/kg分別為0.16和0.73，Vss（L/kg）為0.31和0.62，t1/2（h）分別為1.3和1.0。

參考文獻

[1]. Longbin Liu, et al. Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable c-Met inhibitor: 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide (AMG 458). J Med Chem. 2008 Jul 10;51(13):3688-91.

1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-N-{5-[(7-methoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide

cc-602

AMG458

AMG-458,AMG458

Substituted Pyrazolone,17

UNII-4535RW5Y3A