人體通過先天**細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）應(yīng)對發(fā)育及穩(wěn)態(tài)調(diào)解過程中遇到的多種刺激，其轉(zhuǎn)錄可塑性是它實現(xiàn)復(fù)雜功能的基礎(chǔ)。這種基因表達的動態(tài)變化不僅由遺傳譜系決定，還取決于啟動子、增強子等轉(zhuǎn)錄因子的表達變化。

值得注意的是，巨噬細(xì)胞的許多功能是通過Ⅰ型干擾素（IFNⅠ）刺激細(xì)胞毒性細(xì)胞而實現(xiàn)的。因此，預(yù)防其產(chǎn)生的組織損傷也成為了炎癥過程中的一個重要部分，這種調(diào)控可以通過上述基因表達水平的變化來實現(xiàn)。事實上，炎癥基因的表達不僅受到細(xì)胞內(nèi)部調(diào)控，還受到細(xì)胞外部環(huán)境的調(diào)控，例如花生四烯酸衍生物前列腺素 E2 (PGE2)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞募集、血管舒張、細(xì)胞毒性反應(yīng)等，其在腫瘤微環(huán)境中具有重要的**調(diào)節(jié)作用。那么，細(xì)胞微環(huán)境中的PEG2能否調(diào)控巨噬細(xì)胞的**反應(yīng)呢？

近日，《**》雜志在線發(fā)表了意大利Vita-Salute 圣拉斐爾大學(xué)Renato Ostuni研究組名為“A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression”的研究成果。該研究通過基因組及功能分析揭示了PGE2信號控制炎癥基因轉(zhuǎn)錄的基本原理，并確定了巨噬細(xì)胞中 PGE2 驅(qū)動的**調(diào)節(jié)的決定因素。

研究人員使用脂多糖（LPS）及PEG2或IL-10/IL-4對小鼠骨髓源巨噬細(xì)胞 (BMDM)進行刺激，并通過RNA-seq分析其基因表達差異。結(jié)果顯示，存在LPS刺激時，PGE2、IL-10 和 IL-4 介導(dǎo)不同的LPS誘導(dǎo)基因組表達。其中，PEG2可以拮抗LPS，抑制IFN-β的的合成。進一步實驗表明，PGE2在體外和體內(nèi)均對LPS誘導(dǎo)的炎癥基因表達具有抑制作用。

那么，PGE2的調(diào)節(jié)作用是如何實現(xiàn)的呢？研究顯示，PGE2對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路無明顯影響，而染色質(zhì)**沉淀偶聯(lián)測序 (ChIP-seq) 以及使用測序 (ATAC-seq) 實驗檢測提示PGE2介導(dǎo)了炎癥基因增強子MEF2的功能失活。進一步在巨噬細(xì)胞中進行驗證后，研究人員證實PEG2可功能性滅活MEF2A。

另一方面，研究人員敲低巨噬細(xì)胞中的MEF2A后發(fā)現(xiàn)，MEF2A的缺失導(dǎo)致炎癥基因增強子功能性失活，抑制IFN-β的表達，從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。ChIP-seq分析表明PGE2部分通過拮抗MEF2A轉(zhuǎn)錄伴侶ERK5的激活來抑制驗證基因的表達。

總而言之，此研究剖析了脂多糖 (LPS) 誘導(dǎo)基因的基因組特性，發(fā)現(xiàn)PGE2可通過拮**癥基因增強子MEF2A抑制其表達，并消除接觸刺激后的IFN I誘導(dǎo)的先天**反應(yīng)。

因此，拮抗性環(huán)境因素是炎癥基因表達的重要調(diào)節(jié)因素，也是提供**保護、防止組織損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此研究中的PGE2-MEF2A軸可以作為環(huán)境依賴性炎癥控制的靶點，使炎癥基因表達的環(huán)境依賴控制成為可能。(生物谷Bioon.com）