骨源性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)因炎癥和缺鐵而增加，并導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)的心血管死亡。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的Lipocalin(NGAL或Lipocalin2，小鼠同源物)是一種促炎和鐵穿梭分子，在腎臟損傷時(shí)分泌，可能促進(jìn)CKD的進(jìn)展。作者研究了循環(huán)Lcn2對(duì)骨FGF23的調(diào)節(jié)。在23周時(shí)，Col4a3KO小鼠表現(xiàn)出腎功能受損，腎臟和血清Lcn2水平升高，骨骼和血清FGF23水平增加，貧血和左心室肥厚(LVH)。CKD小鼠中Lcn2基因的缺失不能改善腎功能或貧血，但可阻止LVH的發(fā)展并改善存活率，同時(shí)血清FGF23顯著降低。Lcn2的缺失特異性地阻止了炎癥反應(yīng)中FGF23的升高，但不能阻止鐵缺乏或磷酸鹽的升高。在健康和CKD小鼠中，Lcn2通過激活骨細(xì)胞中cAMP介導(dǎo)的信號(hào)來刺激FGF23的轉(zhuǎn)錄，從而增加了健康和CKD小鼠的血清FGF23。這些結(jié)果表明，腎臟產(chǎn)生的Lcn2是炎癥和慢性腎臟病中骨產(chǎn)生FGF23增加的重要介質(zhì)。抑制LCN2可能是降低FGF23和改善CKD預(yù)后的一種潛在的**方法。
在患有慢性腎病(CKD)的患者和動(dòng)物中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 (FGF23)的骨生成增加，并與左室肥厚(LVH)、心力衰竭和死亡率的發(fā)展相關(guān)。循環(huán)中過量的FGF23是CKD中發(fā)生的**個(gè)主要礦物質(zhì)代謝紊亂，然而，觸發(fā)CKD中FGF23升高的復(fù)雜機(jī)制仍不完全清楚。其中，多項(xiàng)研究表明，炎癥、缺鐵、貧血和局部骨細(xì)胞缺陷都與此有關(guān)。值得注意的是，循環(huán)FGF23水平隨著腎臟**的進(jìn)展而升高，提示腎-骨串?dāng)_可能導(dǎo)致在腎臟損傷時(shí)骨過度產(chǎn)生FGF23。
Lipocalin 2 (LCN2)，又稱中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂calin in human (NGAL)，是參與先天性**的脂calin超家族的一個(gè)25kd親脂糖蛋白成員。Lcn2的既定作用是通過與**鐵載體結(jié)合來限制**的生長(zhǎng)，**鐵載體是**產(chǎn)生的鐵的低分子螯合劑，用于從周圍環(huán)境中**鐵。此外，LCN2通過結(jié)合哺乳動(dòng)物鐵載體發(fā)揮鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，并穩(wěn)定不穩(wěn)定的鐵/鐵載體復(fù)合物。LCN2通過**游離鐵而使細(xì)胞耐受超生理鐵濃度，并保護(hù)細(xì)胞免受不穩(wěn)定鐵介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。Lcn2由多種細(xì)胞和組織分泌，包括但不限于**細(xì)胞、骨、肝、腸、心和腎，其表達(dá)主要受感染和炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)。
在急性和CKD患者中，腎臟NGAL/Lcn2生成增加，尿液和血漿中均可檢測(cè)到NGAL/Lcn2，尿NGAL/Lcn2升高是急性腎損傷(AKI)的生物標(biāo)志物。腎臟Lcn2在AKI中的表達(dá)增加被認(rèn)為是AKI全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)組成部分，這種炎癥反應(yīng)有助于將鐵重新導(dǎo)向以支持腎小管細(xì)胞的修復(fù)。在慢性腎臟病中，腎臟表達(dá)、尿液和血清Lcn2水平也升高，這可能是對(duì)慢性腎損傷、炎癥和浸潤(rùn)細(xì)胞的反應(yīng)。在小鼠中Lcn2基因缺失延緩CKD進(jìn)展的研究表明，Lcn2不僅是一個(gè)生物標(biāo)志物，而且可能是CKD進(jìn)展的潛在驅(qū)動(dòng)因素。盡管Lcn2調(diào)節(jié)與鐵穩(wěn)態(tài)、炎癥和腎臟**之間存在聯(lián)系，其中每一種都與FGF23調(diào)節(jié)有關(guān)，但Lcn2、FGF23調(diào)節(jié)和FGF23相關(guān)結(jié)果之間的潛在直接關(guān)系尚未被研究。
在目前的研究中，作者提出了一種新的機(jī)制來解釋腎損傷后不久LCN2和FGF23的同時(shí)增加，以及FGF23水平升高和炎癥標(biāo)志物之間的強(qiáng)獨(dú)立關(guān)聯(lián)。作者假設(shè)骨是腎臟分泌的Lcn2的靶點(diǎn)，在CKD中增加Lcn2刺激FGF23的骨生成。為了驗(yàn)證假設(shè)，作者調(diào)查了Lcn2在FGF23調(diào)節(jié)中在健康和CKD中的作用。作者發(fā)現(xiàn)，在Col4a3KOmouse CKD模型中，循環(huán)中LCN2水平升高并與CKD進(jìn)展平行，腎臟是CKD中LCN2表達(dá)*高的器官。作者進(jìn)一步表明，盡管CKD和貧血的嚴(yán)重程度沒有變化，但在發(fā)生CKD的小鼠中，Lcn2基因缺失阻止了骨骼和循環(huán)中FGF23水平的增加和LVH的發(fā)展，并延長(zhǎng)了壽命。*后，作者發(fā)現(xiàn)循環(huán)中增加的Lcn2通過刺激骨細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷介導(dǎo)的信號(hào)來刺激FGF23的轉(zhuǎn)錄。（生物谷 Bioon.com）
