中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李尹雄團(tuán)隊(duì)以Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression為題在JCI Insight上在線發(fā)表*新研究成果。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）通過INSIG1調(diào)控SREBPs的激活，敲除Asgr1能夠降低小鼠血液中甘油三酯和膽固醇的水平，從而影響血脂穩(wěn)態(tài)。

血脂異常是代謝性**，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管**和中風(fēng)等發(fā)**展的主要危險(xiǎn)因素。血液中非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水平升高被認(rèn)為是引起心血管**的重要原因。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析表明，ASGR1雜合突變?nèi)巳貉郊邦净脊跔顒?dòng)脈**的風(fēng)險(xiǎn)降低。這項(xiàng)研究結(jié)果**揭示ASGR1可能存在調(diào)控脂質(zhì)代謝的生理功能，但是背后的機(jī)理尚未闡明。

ASGR1是肝細(xì)胞特異高表達(dá)的蛋白，主要介導(dǎo)去唾液酸化糖蛋白的內(nèi)吞**。過去對ASGR1的生理功能研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其參與了衰老血小板的**、肝特異性病毒的入侵、自身****的發(fā)生和腫瘤的轉(zhuǎn)移等生理過程。為了驗(yàn)證ASGR1與脂代謝之間的關(guān)聯(lián)及其作用機(jī)理，研究人員分別建立了ASGR1基因敲除的小鼠和細(xì)胞模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Asgr1敲除小鼠的各項(xiàng)血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的降低*為明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細(xì)胞對脂質(zhì)的吸收增多而分泌減少。ASGR1蛋白缺失后，肝細(xì)胞內(nèi)調(diào)控LDLR降解的關(guān)鍵蛋白PCSK9在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致LDLR蛋白水平增多，促進(jìn)LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝細(xì)胞內(nèi)組裝VLDL/LDL的關(guān)鍵蛋白MTTP在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均明顯降低，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)的分泌減少。

進(jìn)一步機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)ASGR1缺失能夠在蛋白水平上誘導(dǎo)INSIG1的上調(diào)表達(dá)，進(jìn)而把調(diào)控脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBPs錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，抑制SREBPs蛋白的正常轉(zhuǎn)運(yùn)、剪切成熟及入核調(diào)控下游脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝相關(guān)基因的表達(dá)。因此，ASGR1敲除的肝細(xì)胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP轉(zhuǎn)錄水平降低，肝細(xì)胞對脂質(zhì)的吸收增多而分泌減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細(xì)胞上敲降INSIG1和回補(bǔ)表達(dá)ASGR1，均能有效逆轉(zhuǎn)ASGR1敲除引起的脂質(zhì)吸收增多以及分泌減少的表型，說明ASGR1能夠通過INSIG1調(diào)控機(jī)體脂質(zhì)的變化。該研究在機(jī)理上初步闡明了ASGR1影響血脂穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，為后續(xù)ASGR1的相關(guān)研究提供新的方向，同時(shí)也為尋找新的降血脂**作用靶點(diǎn)提供新的思路和理論基礎(chǔ)。(生物谷Bioon.com）