2022年2月28日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)出一種合成黑莫他丁（himastatin）的新方法，其中黑莫他丁是一種天然化合物，已經(jīng)顯示出作為***的潛力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年2月25日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Total synthesis of himastatin”。
利用這種新的合成方法，他們不僅能夠制造黑莫他丁，而且能夠產(chǎn)生這種分子的變體，其中一些變體也顯示出**活性。他們還發(fā)現(xiàn)，這種化合物似乎通過破壞**的細(xì)胞膜來殺死**。他們?nèi)缃裣Ｍ茉O(shè)計出其他可能具有更強(qiáng)***活性的分子。
論文共同通訊作者、麻省理工學(xué)院化學(xué)教授Mohammad Movassaghi說，“我們?nèi)缃裣胱龅氖橇私怅P(guān)于它如何發(fā)揮作用的分子細(xì)節(jié)，以便我們能夠設(shè)計出能夠更好地支持這種作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)基序。我們?nèi)缃竦暮芏嘌芯抗ぷ魇且嗟亓私膺@種分子的物理化學(xué)特性以及它如何與細(xì)胞膜相互作用。”
模擬自然
由一種土壤**產(chǎn)生的黑莫他丁在20世紀(jì)90年代**被發(fā)現(xiàn)。在動物研究中，它被發(fā)現(xiàn)具有**活性，但所需的劑量有毒副作用。Movassaghi說，這種化合物還顯示出潛在的**活性，但這種潛力還沒有被詳細(xì)探索。
黑莫他丁是一種復(fù)雜的分子，由兩個相同的稱為單體的亞基組成，它們結(jié)合在一起形成二聚體。這兩個亞基通過一個碳-碳鍵連接在一起，該碳-碳鍵將一個單體中的一個六碳環(huán)連接到另一個單體中相同的環(huán)上。
這個碳-碳鍵對于這種分子的**活性至關(guān)重要。在以前合成黑莫他丁的研究工作中，科學(xué)家們曾試圖首先使用兩個簡單的亞基來制造該碳-碳鍵，然后在單體上添加更復(fù)雜的化學(xué)基團(tuán)。
這些作者采取了一種不同的方法，其靈感來自于產(chǎn)生黑莫他丁的**中進(jìn)行這種反應(yīng)的方式。這些**有一種酶，可以在黑莫他丁合成的*后一步通過將需要連接在一起的每個碳原子變成高活性的自由基將兩個單體連接起來。
為了模擬這一過程，這些作者首先從氨基酸構(gòu)成單元中構(gòu)建出復(fù)雜的單體，這得到了論文共同通訊作者、麻省理工學(xué)院化學(xué)教授Brad Pentelute實驗室之前開發(fā)的一種快速肽合成技術(shù)的幫助。
論文**作者、麻省理工學(xué)院研究生Kyan D'Angelo說，“通過使用固相肽合成技術(shù)，我們可以快速完成許多合成步驟，并輕松混合和匹配構(gòu)成單元。這只是我們與Pentelute實驗室的合作非常有幫助的方式之一?！?
這些作者隨后使用了Movassaghi實驗室開發(fā)的一種新的二聚化策略，將兩個復(fù)雜的分子連接在一起。這種新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每個分子中形成碳自由基。這些自由基可以反應(yīng)形成這個將兩個單體鉤在一起的碳-碳鍵。利用這種方法，他們可以構(gòu)建出包含不同類型亞基的二聚體，此外還有自然發(fā)生的黑莫他丁二聚體。
Movassaghi說，“我們對這種類型的二聚化感到興奮的原因是，它允許你真正地使結(jié)構(gòu)多樣化，并非常迅速地獲得其他潛在的衍生物?！?
膜破壞
這些作者構(gòu)建出的黑莫他丁變體之一有一個熒光標(biāo)簽，他們用該變體來觀察黑莫他丁與**細(xì)胞的相互作用方式。利用這些熒光探針，他們發(fā)現(xiàn)，該**在**細(xì)胞膜上聚集。這使他們推測，它是通過破壞細(xì)胞膜來發(fā)揮作用的，這也是至少一種美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的***---達(dá)托霉素（daptomycin）---所使用的機(jī)制。
這些作者還通過在這種分子的特定部分交換不同的原子，設(shè)計出幾種其他黑莫他丁變體，并測試了它們對六種**菌株的**活性。他們發(fā)現(xiàn)這些化合物中的一些具有很強(qiáng)的活性，但只有當(dāng)它們包括一個天然存在的單體和一個不同的單體時才有活性。
D'Angelo說，“通過將這種分子的兩個完整的半邊放在一起，我們可以制造出一種只有一個熒光標(biāo)簽的黑莫他丁衍生物。只有用這個版本，我們才能進(jìn)行顯微鏡研究，提供黑莫他丁在**膜內(nèi)定位的證據(jù)，因為有兩個標(biāo)簽的對稱版本沒有正確的活性?！?
這些作者如今計劃設(shè)計更多的黑莫他丁變體，他們希望這些變體可能具有更強(qiáng)的***活性。Movassaghi說，“我們已確定了我們進(jìn)行衍生化的位置，這些位置有可能保留或增強(qiáng)活性。真正讓我們感到興奮的是，我們通過這個設(shè)計過程獲得的大量衍生物都保持了它們的**活性。”（生物谷 Bioon.com）
