美國哈肯薩克大學醫(yī)學中心 (Hackensack University Medical Center) 薛海暉教授團隊和弗吉尼亞大學 (University of Virginia) 臧充之教授團隊合作在《自然—**學》（Nature Immunology）上發(fā)表了題為“Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+ T cells during recall responses”的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子Tcf1在一種記憶**細胞的二次**應(yīng)答過程中調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的機制，特別是發(fā)現(xiàn)Tcf1通過調(diào)控三維基因組，來預(yù)編程糖酵解等功能基因的轉(zhuǎn)錄增強子，動員二次應(yīng)答后激活基因表達的能力。

**系統(tǒng)對入侵到身體內(nèi)的**或病毒發(fā)生**反應(yīng)后，下次遇到同一種**或病毒時，仍會識別出來并再次激發(fā)**反應(yīng)，這一過程稱為**記憶和二次**應(yīng)答。深入理解**記憶和二次**應(yīng)答的分子機理，有助于未來開發(fā)更高保護水平的疫苗和更先進的腫瘤**療法。記憶**細胞是**記憶和二次應(yīng)答的基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳因子在各種**細胞的分化和激活過程中如何調(diào)控基因表達，是**學家和分子生物學家一直關(guān)心的問題。

CD8+ T細胞是一類重要的**細胞，在抗感染、抗腫瘤的細胞**反應(yīng)中起重要作用。病原體急性侵染后，一部分具有抗原特異性的 CD8+ T 細胞會分化成CD8+ 記憶T細胞。 CD8+記憶T細胞由多個亞群組成，在循環(huán)系統(tǒng)中主要包括CD8+ 效應(yīng)記憶T細胞 (TEM) 和CD8+中央記憶T細胞 (TCM) 兩個亞群。其中，TCM具有更強的自我更新能力，并且在受到重新刺激時更迅速增殖，是長效**保護的主要亞群。Tcf1屬于HMG（high mobility group）轉(zhuǎn)錄因子，之前的研究發(fā)現(xiàn)Tcf1決定了CD8+ 記憶T細胞的長久性和二次應(yīng)答能力。本次發(fā)表的工作主要為了解答Tcf1調(diào)控二次應(yīng)答的機理問題。

研究者首先明確了Tcf1缺失會影響TCM亞群的二次**應(yīng)答能力，而對TEM亞群影響不大。在二次**應(yīng)答過程中，通過比較Tcf1基因敲除前后小鼠的TCM細胞轉(zhuǎn)錄組學和表觀遺傳組學數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時，Tcf1缺失對TCM的基因表達影響較?。欢罨?，包括與糖酵解過程、細胞增殖等功能相關(guān)的基因的表達水平提升不足，染色質(zhì)開放程度較低，功能上也表現(xiàn)為不能有效**感染的病原體。

Tcf1在CD8+ 幼稚T細胞和CD8+ 記憶T細胞中表達豐富，而在T細胞受體 (TCR) 活化后Tcf1表達水平迅速降低。因此，Tcf1對于TCM二次**應(yīng)答的影響，應(yīng)該是在TCR活化之前的TCM階段。研究者通過ChIP-seq實驗發(fā)現(xiàn)Tcf1在TCM細胞中結(jié)合在與二次應(yīng)答相關(guān)的很多基因周圍。利用三維基因組Hi-C分析，研究者進一步發(fā)現(xiàn)，Tcf1在功能基因周圍介導(dǎo)了特殊的染色質(zhì)相互作用，拉近了包括糖酵解功能基因在內(nèi)的二次應(yīng)答關(guān)鍵基因的啟動子和增強子之間的距離。當二次應(yīng)答發(fā)生時，NFAT、AP1等轉(zhuǎn)錄因子都結(jié)合在由Tcf1介導(dǎo)的功能基因周圍，有效地促進了二次應(yīng)答相關(guān)基因的表達效率。因此，Tcf1在TCM中預(yù)編程了一個影響糖酵解以及細胞增殖的基因轉(zhuǎn)錄活化程序，并且可以在TCR活化后得以激發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)豐富了Tcf1調(diào)節(jié)基因表達的認識，揭示了Tcf1在促進TCM二次**應(yīng)答過程中的分子機理。

薛海暉教授和臧充之教授為這篇文章的共同通訊作者。薛海暉課題組的單強博士和臧充之課題組的胡圣恩博士為本文共同**作者。這項工作由美國NIH多項基金資助。（生物谷Bioon.com）