歲月是把殺豬刀，曾經(jīng)人們以為這把刀只會刺向增殖細(xì)胞，而不會向不再分裂的終末分化細(xì)胞出手。

作為一種終末分化的不分裂的細(xì)胞，神經(jīng)元真的不會衰老嗎？既往有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出一些類似衰老的表型，但是并未引起重視[1,2]。

近些年的研究發(fā)現(xiàn)，即使是未分化的細(xì)胞，也存在細(xì)胞衰老的特征[3]。這使得人們對神經(jīng)元是否會發(fā)生衰老感到好奇，如果神經(jīng)元發(fā)生衰老，那么它與神經(jīng)退行性**之間是否有聯(lián)系呢？

近期，由索爾克生物研究所Jerome Mertens，F(xiàn)red H. Gage以及Joseph R. Herdy領(lǐng)銜的研究團隊在有名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》上發(fā)表研究成果[4]，他們發(fā)現(xiàn)，AD患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出一系列衰老的特征，并且具有促炎的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），這會引起AD的典型病理特征——星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。這也代表，神經(jīng)元的衰老可能是AD的一個重要特征，或能促進(jìn)AD的進(jìn)展。

更為重要的是，他們的發(fā)現(xiàn)表明靶向衰老神經(jīng)元的療法可能是預(yù)防或者**AD的一種有效策略。

為了探究神經(jīng)元是否也存在衰老現(xiàn)象以及它的衰老是否與AD有關(guān)，研究團隊收集了AD患者以及認(rèn)知正常人群的尸檢樣本，檢測其中衰老細(xì)胞特異性標(biāo)志基因CDKN2A（編碼p16INK4a和p14ARF）的表達(dá)。

他們發(fā)現(xiàn)，在富含神經(jīng)元的前額皮質(zhì)區(qū)（PCx），AD患者CDKN2A mRNA水平顯著高于正常人，而在神經(jīng)元密度較低的額葉白質(zhì)區(qū)（FWM）則沒有顯著區(qū)別。

為了進(jìn)一步探究PCx區(qū)域CDKN2A mRNA水平增加是否由于神經(jīng)元上CDKN2A表達(dá)增加所致，研究團隊收集了AD患者以及正常人的PCx組織進(jìn)行了**熒光染色。結(jié)果顯示，AD患者的p16陽性神經(jīng)元比正常人更多，并且p16陽性的神經(jīng)元有相互聚集的趨勢。

這些數(shù)據(jù)表明，AD患者的PCx區(qū)域衰老的神經(jīng)元比例更高，且可能具有“旁觀者效應(yīng)”（即衰老細(xì)胞可能會誘導(dǎo)周圍的細(xì)胞也發(fā)生衰老）。

接下來，研究團隊借助體外誘導(dǎo)神經(jīng)元（iNs）探究AD患者的神經(jīng)元是否具備衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組以及表觀遺傳特征。他們發(fā)現(xiàn)，相比于正常人來源的iNs，AD患者來源的iNs（以下簡稱AD iNs）會高表達(dá)衰老相關(guān)基因（CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6）。同時，ATAC-seq結(jié)果顯示，AD iNs中這些衰老相關(guān)基因的染色質(zhì)開放程度顯著增加，這與其表達(dá)上調(diào)是一致的。

這些數(shù)據(jù)表明，AD患者的神經(jīng)元具有衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳特征。

上述的結(jié)果初步表明AD iNs可能具有類似AD患者神經(jīng)元的衰老特征，為了更進(jìn)一步確認(rèn)這個發(fā)現(xiàn)，研究團隊使用毛細(xì)管蛋白質(zhì)印記、**熒光和流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)手段檢測iNs中的衰老表征。

結(jié)果顯示，AD iNs中衰老標(biāo)志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平顯著升高，并且細(xì)胞核增大。這表明來自AD患者的iNs確實具有明顯的衰老特征。

因此研究團隊以iNs為實驗材料，使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)進(jìn)一步分析衰老神經(jīng)元的分子表型。結(jié)果顯示在AD iNs中，有氧呼吸、神經(jīng)遞質(zhì)合成等相關(guān)的基因明顯下調(diào)，而SASP相關(guān)基因有明顯的富集，這表明衰老神經(jīng)元可能會觸發(fā)AD中的促炎級聯(lián)反應(yīng)。

少數(shù)衰老細(xì)胞可通過旁分泌促炎性SASP分子對組織穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生巨大影響，而反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是AD的決定性病理特征之一[5]。鑒于上述研究結(jié)果已經(jīng)表明衰老的神經(jīng)元上調(diào)SASP相關(guān)基因的表達(dá)，研究團隊想知道AD患者的衰老神經(jīng)元是否會分泌SASP相關(guān)分子并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。

為了探究這個問題，研究團隊收集了AD患者和正常人的iNs培養(yǎng)上清，用來培養(yǎng)原代人類星形膠質(zhì)細(xì)胞。結(jié)果顯示，AD iNs會引起星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活與增殖，同時還使其具有AD患者大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征。

同時，經(jīng)過AD iNs培養(yǎng)上清處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中衰老標(biāo)志物的水平也有上升，表明衰老的神經(jīng)元可以通過SASP引起星形膠質(zhì)細(xì)胞增生與衰老。

已有的研究表明，特定的**組合可以**衰老細(xì)胞。那么使用這些**是否能夠**衰老的神經(jīng)元呢？

研究團隊使用衰老靶向**組合達(dá)沙替尼和槲皮素（D+Q）處理AD患者以及正常人的iNs，發(fā)現(xiàn)D+Q可以有效**AD iNs中的衰老神經(jīng)元，將p16陽性率降低至正常人iNs同等水平。這表明使用靶向衰老細(xì)胞的**可以有效**AD相關(guān)衰老神經(jīng)元。

總的來說，這項研究成果表明，AD患者的大腦神經(jīng)元衰老水平更高，并且衰老的神經(jīng)元具有SASP表型，可以引起AD的典型病理——星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。更為重要的是，這項研究還表明，衰老的神經(jīng)元可以被抗衰老**組合**，這預(yù)示著我們或許可以通過特定**組合**大腦中的衰老神經(jīng)元，進(jìn)而預(yù)防或減緩AD。