衰老是機(jī)體生理功能的系統(tǒng)性退化，*終導(dǎo)致生命結(jié)束的生理和病理進(jìn)程。它的發(fā)**展與多種老年退行性**，諸如阿爾茨海默病、糖尿病等密切相關(guān)。衰老是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的生物學(xué)過程，其調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。因此，探索衰老的遺傳學(xué)機(jī)制，尋找干預(yù)措施來延緩衰老，減少衰老相關(guān)**的發(fā)生，是解決衰老及衰老相關(guān)**首要的科研目標(biāo)。

2023年3月16日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授、冷歷歌副教授等在 PLOS Biology 期刊發(fā)表了題為：Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦的Menin蛋白表達(dá)隨衰老進(jìn)程而逐漸下降，影響了機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)和D-絲氨酸的合成，進(jìn)而導(dǎo)致衰老進(jìn)程的加速和認(rèn)知功能障礙。

該研究還發(fā)現(xiàn)，在下丘腦回補(bǔ)Menin蛋白或在飲食中添加D-絲氨酸可以顯著改善年老小鼠的衰老表型和認(rèn)知障礙

下丘腦是調(diào)控機(jī)體衰老*主要的腦區(qū)，在衰老過程中下丘腦存在微炎癥，其由IKKβ/NF-κB介導(dǎo)激活，并進(jìn)一步影響系統(tǒng)性衰老和衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

張杰教授團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表在 Neuron 的文章中發(fā)現(xiàn)Menin能夠通過抑制NF-κB-p65的轉(zhuǎn)錄活性，抑制炎癥通路的激活。在這篇新論文中，張杰教授團(tuán)隊(duì)首先篩選到小鼠下丘腦Menin在衰老中表達(dá)顯著減低，Menin又在下丘腦VMH區(qū)有較高表達(dá)。

基于這些基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)猜想下丘腦中的Menin在對(duì)抗衰老中可能起到重要作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了下丘腦SF-1神經(jīng)元的Menin特異性敲除小鼠（ScKO）。下丘腦SF-1神經(jīng)元中敲除Menin會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)壽命的縮短、全身系統(tǒng)性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋彈性、皮膚厚度的減少，以及認(rèn)知功能障礙。同時(shí)，他們還使用了AAV輔助的下丘腦Menin敲降，同樣發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生了認(rèn)知功能障礙表型，排除了其他腺體對(duì)本實(shí)驗(yàn)的影響。為了逆轉(zhuǎn)小鼠的衰老表型，研究團(tuán)隊(duì)在20月齡的衰老小鼠下丘腦回補(bǔ)Menin，成功逆轉(zhuǎn)了小鼠的全身系統(tǒng)性衰老表型和認(rèn)知功能障礙。

另一方面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)下丘腦Menin的缺失影響了機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)，并通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控作用，影響了D-絲氨酸合成路徑中**步限速酶PHGDH的轉(zhuǎn)錄，從而影響了D-絲氨酸的水平。而D-絲氨酸是NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑，對(duì)神經(jīng)元突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能至關(guān)重要。大豆、雞蛋、魚和堅(jiān)果等食物中富含D-絲氨酸。研究團(tuán)隊(duì)給予ScKO小鼠和年老小鼠飲食補(bǔ)充D-絲氨酸，顯著改善了這兩種小鼠的認(rèn)知功能障礙。

基于上述試驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)有了以下重要發(fā)現(xiàn)：**發(fā)現(xiàn)下丘腦中Menin表達(dá)的下降可能是衰老的驅(qū)動(dòng)因素，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)系統(tǒng)性衰老表型和認(rèn)知功能障礙。Menin可能是連接衰老的遺傳、炎癥和代謝因素的關(guān)鍵蛋白，還可以通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)控D-絲氨酸的生成，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸是一種潛在的**認(rèn)知功能障礙的候選代謝物。

張杰教授和冷歷歌副教授為該論文通訊作者。同時(shí)，冷歷歌副教授為本論文的**作者。本研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)杰出青年基金、聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目，衰老重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目，廈門大學(xué)等的資助和支持。