神經(jīng)母細(xì)胞瘤是嬰幼兒*常見(jiàn)的腫瘤，晚期致命，即使有幸存活下來(lái)的兒童也是痛不欲生，一生遭受體能和智力的雙重考驗(yàn)。*近波士頓兒童醫(yī)院兒童腫瘤科John T. Powers博士研究發(fā)現(xiàn)let-7缺失是神經(jīng)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生的關(guān)鍵，使得神經(jīng)母細(xì)胞瘤的**取得突破性進(jìn)展，成果發(fā)表在Nature上。

      let-7 family是一類(lèi)microRNAs，參與胚胎發(fā)育的調(diào)控和組織分化的維持等；能夠?qū)Χ喾N致癌基因的mRNA 進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后抑制（如RAS、MYC和HMGA2）來(lái)有效抑制腫瘤，let-7功能失調(diào)常見(jiàn)于多種腫瘤**包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌、結(jié)腸癌、霍奇金病。而機(jī)體內(nèi)有多種破壞let-7的方式：1）LIN28B是 RNA結(jié)合蛋白能夠抑制let-7的產(chǎn)生；2）內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性RNAs(ceRNA)和let-7結(jié)合進(jìn)行miRNA sponge從而長(zhǎng)效抑制； 3)染色體缺失，let-7基因缺失與多種實(shí)體瘤相關(guān)。
      MYCN是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要癌基因，25%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童發(fā)生MYCN癌基因增殖（mRNA和protein均增多），預(yù)后非常差。那在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，MYCN增殖與let-7失調(diào)之間有什么聯(lián)系嗎？作者發(fā)現(xiàn)：MYCN的mRNA 3’UTR上有兩個(gè)let-7結(jié)合位點(diǎn)而且非常保守，表明兩者功能密切相關(guān)，那兩者到底是怎樣相互作用的呢？JohnT. Powers等人通過(guò)加合**法將關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的理論統(tǒng)一起來(lái)。他們發(fā)現(xiàn)，LIN28B對(duì)let-7的抑制只是幾種參與let-7抑制的癌癥機(jī)制中的一種。
      通過(guò)在非MYCN增殖神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（SH-SY5Y ，SK-N-AS）**轉(zhuǎn)LIN28B和MYCN（含或不含3’UTR及其突變體等）發(fā)現(xiàn)LIN28B確實(shí)能夠抑制let-7從而促進(jìn)MYCN的增殖，LIN28B/ let-7/MYCN符合前期結(jié)果。但關(guān)鍵的是他們?cè)贛YCN增殖神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（BE(2)C 、Kelly）中利用Cas9敲除LIN28B時(shí)，MYCN的蛋白水平和細(xì)胞生長(zhǎng)都沒(méi)有明顯變化（預(yù)期會(huì)減少?。?，let-7確實(shí)出現(xiàn)明顯的去抑制現(xiàn)象，說(shuō)明在MYCN增殖神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中敲除LIN28B并沒(méi)有影響。不禁追問(wèn)，在MYCN增殖神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中l(wèi)et-7和MYCN之間是怎樣的相恨相殺呢？
      結(jié)合機(jī)體消除let-7的三種方式，排除LIN28B的抑制。那MYCN的mRNA可能是以miRNAsponge法將let-7**，即以競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源 RNA（ceRNA）機(jī)制。作者先利用判定是否為ceRNA的標(biāo)準(zhǔn)：the miRNA : miRNA-target site 比率作為參考（原文：Evenupon LIN28B knockout, the MYCN-let-7-site:let-7 ratiois 1.35 in BE(2)C and 1.78 in Kelly）發(fā)現(xiàn)是符合的，在利用熒光素酶活性檢測(cè)內(nèi)源性的MYCN-3’UTR能夠海綿式吸附let-7。
      let-7基因缺失引起染色體畸變致癌如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，且預(yù)后也非常差。let-7family中l(wèi)et-7a2和let-7g（分別位于Chr3p 和11q)基因缺失頻率較高，但是作者臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)let-7基因缺失與MYCN增殖現(xiàn)象這兩種事件鮮少會(huì)同時(shí)發(fā)生。