常用名

SM-164

英文名

SM-164

CAS號(hào)

957135-43-2

分子量

1121.42000

密度

無資料

沸點(diǎn)

無資料

分子式

C62H84N14O6

熔點(diǎn)

無資料

閃點(diǎn)

無資料

體外研究

SM-164是一種非肽，細(xì)胞滲透性，二價(jià)小分子，模仿Smac蛋白靶向XIAP。 SM-164與含有兩個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域的XIAP結(jié)合，IC50值為1.39nM，分別比其單價(jià)對應(yīng)物和天然Smac AVPI肽有效300和7000倍。 SM-164同時(shí)與XIAP中的兩個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域相互作用，并且在無細(xì)胞功能和基于細(xì)胞的測定中作為XIAP的超有效拮抗劑起作用。 SM-164靶向細(xì)胞XIAP并在白血病癌細(xì)胞中以低至1nM的濃度有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)對10,000nM的正常人原代細(xì)胞具有*小毒性[1]。使用基于熒光偏振的測定法測定SM-164與XIAP，cIAP-1和cIAP-2蛋白的結(jié)合親和力。 SM-164對含有BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域的XIAP蛋白的Ki值為0.56nM。 SM-164對含有BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域的cIAP-1蛋白的Ki值為0.31nM。 SM-164與cIAP-2 BIR3蛋白結(jié)合，Ki值為1.1 nM。添加外源性TNFα可顯著增強(qiáng)這些Smac模擬物的活性，特別是對于SM-164，在抗性癌細(xì)胞系如HCT116和MDA-MB-453中的活性[2]。

體內(nèi)研究

評估SM-164抑制腫瘤生長的能力。 SM-164在抑制腫瘤生長方面非常有效，并且能夠在MDA-MB-231異種移植模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。用1mg / kg的SM-164治-療完全抑制治-療期間的腫瘤生長。用SM-164以5 mg / kg治-療可使腫瘤體積從治-療開始時(shí)（第25天）的147±54 mm3減少到治-療結(jié)束時(shí)（第36天）的54±32 mm3，減少65％ 。 SM-164強(qiáng)烈的抗腫瘤活性持久且不短暫。在治-療結(jié)束時(shí)，5mg / kg的SM-164在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比泰索帝更有效（P <0.01）或當(dāng)對照組的腫瘤大小達(dá)到750mm 3時(shí)（P <0.02）[2]。

激酶實(shí)驗(yàn)

開發(fā)了一組靈敏和定量熒光偏振（FP）的測定法，以確定我們設(shè)計(jì)的Smac模擬物對XIAP BIR3的結(jié)合親和力，XIAP含有BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域，cIAP-1 BIR3，cIAP-1含有BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域和cIAP-2蛋白。測量了基于FP的XIAP BIR3蛋白測定。簡而言之，5-羧基熒光素與突變的Smac肽的賴氨酸側(cè)鏈偶聯(lián)，具有序列（AbuRPFK-Fam），并且該熒光標(biāo)記的肽（稱為SM5F）用作XIAP BIR3的基于FP的結(jié)合測定中的熒光示蹤劑。該熒光示蹤劑的Kd值確定為XIAP BIR3的17.9nM。在競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，將測試化合物與30nM XIAP BIR3蛋白和5nM SM5F在測定緩沖液（100mM磷酸鉀，pH 7.5;100μg/ mL牛γ球蛋白; 0.02％疊氮化鈉）中孵育[2]。 。