肝硬化是一種致命的肝病，纖維化是其主要特征。由于缺乏能夠反映臨床特征的遺傳動(dòng)物模型，目前肝硬化的分子發(fā)病機(jī)制尚不清楚，**方法有限。作者報(bào)道了**個(gè)模擬人類肝硬化的小鼠遺傳模型，該模型是由肝細(xì)胞特異性消除微球1(MCRS1)引起的，MCRS1是非特異性致死(NSL)和INO80染色質(zhì)修飾復(fù)合物的成員。

利用該遺傳工具，結(jié)合其他小鼠模型、細(xì)胞培養(yǎng)和人體標(biāo)本，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學(xué)、單核/細(xì)胞RNA測(cè)序和染色質(zhì)**沉淀分析，對(duì)肝硬化的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究。該研究數(shù)據(jù)揭示了MCRS1作為一個(gè)關(guān)鍵的組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)因子，維持基因表達(dá)和肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的以前未知的功能。

人類數(shù)據(jù)表明，這一機(jī)制普遍與多種誘發(fā)肝硬化的方式有關(guān)，并將影響臨床研究，為開發(fā)抗纖維化**和預(yù)防肝硬化開辟新的途徑。有趣的是，乙酰膽酸(OA)，一種半合成的初級(jí)BA類似物和有效的FXR配體，*近被美國(guó)食品和**管理局(FDA)以OcalvaR的名稱批準(zhǔn)，目前正處于肝硬化的2/3期臨床研究中。

OA可能通過(guò)激活肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中的FXR發(fā)揮有益作用。然而，*近的臨床數(shù)據(jù)提醒FDA注意OA的副作用：它的使用在一些患者中導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維化和暴發(fā)性肝損傷。雖然還需要更多的研究來(lái)了解初級(jí)bas在其他肝細(xì)胞類型中的作用，以確?；颊呖梢?*有效地使用OcalvaR**，但作者的數(shù)據(jù)表明，bas在肝星狀細(xì)胞激活和纖維化方面很重要，代表著真正的范式轉(zhuǎn)變，對(duì)未來(lái)的**策略具有很大影響。

MCRS1的SANT結(jié)構(gòu)域的缺失或缺失導(dǎo)致HDAC1從其在HISH3上的錨定位點(diǎn)釋放，從而阻止BA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的組蛋白去乙?；?。作者的數(shù)據(jù)表明，MCRS1結(jié)合到基因的特定調(diào)控區(qū)域，并協(xié)調(diào)它們的轉(zhuǎn)錄活性，可能與染色質(zhì)重構(gòu)體和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)。轉(zhuǎn)錄活性基因受到翻譯后染色質(zhì)修飾的嚴(yán)格調(diào)控，特別是通過(guò)組蛋白的可逆賴氨酸乙?；?，這增加了轉(zhuǎn)錄機(jī)制的可及性。然而，增強(qiáng)的賴氨酸乙?；⒉豢偸桥c靶基因轉(zhuǎn)錄增加相關(guān)。

還應(yīng)該注意的是，SANT結(jié)構(gòu)域的刪除似乎在功能上等同于MCRS1耗盡。與此相一致的是，在人肝硬化中發(fā)現(xiàn)了MCRS1由胞核向胞漿的移位。這與*近的工作一致，表明MCRS1可能定位于不同的亞細(xì)胞室。有趣的是，MCRS1調(diào)節(jié)溶酶體表面的mTORC1活性以響應(yīng)氨基酸，這使我們推測(cè)營(yíng)養(yǎng)線索可能會(huì)將MCRS1導(dǎo)向特定基因的啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)它們的轉(zhuǎn)錄活性。