幾十年來，科學(xué)家們一直對人類神經(jīng)變性**阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制感到困惑，但目前仍然無法開發(fā)出有效阻斷或逆轉(zhuǎn)這種**對大腦影響效應(yīng)的新型療法。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Aging上題為“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究報告中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模擬出人類的阿爾茲海默病，相關(guān)研究或有望幫助揭示誘發(fā)阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制。文章中，研究人員利用這種新型模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RNA剪接的缺陷或許會導(dǎo)致阿爾茲海默病的神經(jīng)變性，RNA剪接是一種特殊過程，其能移除非編碼的基因序列并將編碼蛋白質(zhì)的序列連接起來。
研究者Junmin Peng說道，RNA剪接是機(jī)體轉(zhuǎn)錄和翻譯的必要過程，其對于大腦健康尤為重要，因?yàn)槲覀兌贾?，大腦中擁有比機(jī)體中其它器官更多的細(xì)胞多樣性，而且剪接也被認(rèn)為是機(jī)體產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過程。此前研究結(jié)果表明，RNA剪接機(jī)器中的特殊組分—U1小核內(nèi)核糖核蛋白（snRNP，U1 small nuclear ribonucleoprotein）或能在阿爾茲海默病個體大腦中產(chǎn)生聚集物，U1 snRNP復(fù)合體在RNA剪接過程中是非常必要的。如今，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，U1 snRNP的功能異?；驎龠M(jìn)神經(jīng)變性發(fā)生，這或許就為研究阿爾茲海默病的發(fā)生提供了新的思路，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，因U1 snRNP病理變化所導(dǎo)致的RNA剪接功能的異?；蛟S能幫助引發(fā)機(jī)體的神經(jīng)變性過程。
此前研究結(jié)果表明，U1 snRNP是大腦中形成纏結(jié)樣結(jié)構(gòu)的一類聚集物，但這僅僅是描述性的，直到現(xiàn)在研究人員才理解了將這種病理學(xué)表現(xiàn)與**表型聯(lián)系起來的機(jī)制。這項(xiàng)研究中，研究人員創(chuàng)建了一種名為N40K-Tg的RNA剪接缺陷的新型小鼠模型，當(dāng)其解除對剪接機(jī)器的控制時就會出現(xiàn)基本的神經(jīng)變性過程，于是研究人員就想通過研究理解為什么會出現(xiàn)這種情況。Peng說道，剪接機(jī)器非常重要，而在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出一種用于研究的模型卻具有極大的挑戰(zhàn)性，如今研究人員能夠創(chuàng)建出一種僅在神經(jīng)元中發(fā)生剪接功能異常的模型，這種模型就能揭示引發(fā)神經(jīng)元毒性和機(jī)體認(rèn)知損傷的剪接功能異常。
抑制神經(jīng)元的活性或許就能防止大腦過度興奮，如果科學(xué)家們抑制的抑制性神經(jīng)元的活性，神經(jīng)元或許就會變得更加活躍，但卻會引起一定的毒性，研究人員發(fā)現(xiàn)這對于突觸蛋白或許會產(chǎn)生很大的影響，尤其是參與抑制性神經(jīng)元活性的蛋白質(zhì)；興奮性的毒性非常重要，因?yàn)槠湓诎柶澓Ｄ⊙芯款I(lǐng)域是眾所周知的。即使在20-30年前，人們就意識到了神經(jīng)元會變得超級興奮，而如今研究人員才發(fā)現(xiàn)，剪接機(jī)器或許會促進(jìn)阿爾茲海默病患者機(jī)體中所觀察到的興奮性毒性。
阿爾茲海默病發(fā)生的一個標(biāo)志就是大腦中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的聚集，此前研究中，研究者發(fā)現(xiàn)U1 snRNP也能在大腦中形成聚集物，但科學(xué)家們并不能研究U1 snRNP在**發(fā)生過程中所扮演的關(guān)鍵角色，直到其開發(fā)了一種能擾亂引發(fā)RNA剪接缺陷的U1 snRNP功能的特殊模型。為了理解在β-淀粉樣蛋白聚集的情況下RNA剪接缺陷的行為如何，研究人員將其所開發(fā)的小鼠模型與一種攜帶β-淀粉樣蛋白的小鼠模型進(jìn)行雜交，這兩類毒性或許就會重塑大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，并能失調(diào)突觸蛋白的功能以及加速機(jī)體的認(rèn)知缺陷。研究者Peng說道，從*初的行為到細(xì)胞生物學(xué)，如今再到闡明分子機(jī)制，我們已經(jīng)確定了RNA剪接機(jī)器對于阿爾茲海默病中神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻(xiàn)。
這種雜交小鼠模型或許要比早期模型更能接近人類的阿爾茲海默病，或許對于研究未來人類的阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索和思路。綜上，本文研究結(jié)果支持了U1 snRNP介導(dǎo)的剪接功能障礙對于阿爾茲海默病病理學(xué)表現(xiàn)的貢獻(xiàn)。（生物谷Bioon.com）
