中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員李家立團隊在Cell Reports上，發(fā)表了題為Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease的研究論文。該研究利用小鼠**模型解析了阿爾茨海默病易激惹癥狀發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機制。  

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種病因與發(fā)病機理復(fù)雜、影響老年人群健康的*主要神經(jīng)退行性**之一，以認知功能進行性減退為*顯著的臨床表征，其主要神經(jīng)病理變化為腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。臨床上，除認知功能障礙外，患者還時常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節(jié)律異常、幻聽幻視等神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀嚴重影響患者和看護人員的生活質(zhì)量，并可能加速患者的認知功能減退。然而，這類癥狀發(fā)生與發(fā)展的神經(jīng)環(huán)路機制尚不清楚。內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病變進展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，投射到丘腦、上丘以及腦干等端腦外區(qū)域的錐體束（pyramidal tract，PT）神經(jīng)元，對攝食、攻擊、睡眠、情緒等非認知功能具有重要的調(diào)控作用。

因此，AD病變中mPFC區(qū)域內(nèi)PT神經(jīng)元可能介導(dǎo)了患者的神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生。此外，PT神經(jīng)元根據(jù)投射和表達特征可被劃分為A-type和B-type。目前，尚不清楚這兩類神經(jīng)元在AD病變中是否存在不同的病理學(xué)變化以及對神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生是否發(fā)揮不同作用。 

針對上述問題，李家立團隊以AD小鼠模型為研究對象，解析了兩類PT神經(jīng)元在**中的特異性電生理異常以及其與攻擊行為之間的關(guān)系。研究利用逆向示蹤病毒標記出PFC的兩類PT神經(jīng)元，從而分別對其進行全細胞記錄，發(fā)現(xiàn)AD小鼠模型兩類神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性異常呈現(xiàn)高度差異性。在模型小鼠中，以投射至丘腦為首的A-type PT神經(jīng)元表現(xiàn)出內(nèi)在興奮性的增強和動作電位發(fā)放的增加；而以投射至腦干為主的B-type PT神經(jīng)元卻表現(xiàn)出動作電位容納能力的降低和動作電位發(fā)放的減少。其中，A-type PT神經(jīng)元的興奮性增加導(dǎo)致模型小鼠攻擊行為的增加，通過化學(xué)遺傳手段調(diào)控該類神經(jīng)元的興奮性可以雙向調(diào)控小鼠的攻擊行為。 

此外，研究還對比兩類神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組學(xué)的差異，將A-type PT神經(jīng)元電生理異常的機制定位于電壓門控鉀離子通道Kv6.3，通過**熒光、蛋白**印跡、單細胞qPCR等手段，確定了此類神經(jīng)元Kv6.3表達的降低，并通過Kv6.3的過表達，逆轉(zhuǎn)了模型小鼠A-type PT神經(jīng)元的電生理異常以及攻擊行為的增加。該研究為AD神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生機制提供了新見解，并為PFC神經(jīng)元的分類提供了新依據(jù)。 

阿爾茨海默病易激惹癥狀發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機制