廣泛中和抗體（bnAb）的定義是它們能夠中和多種遺傳上不同的病毒毒株。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)和弗雷德-哈欽森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員確定了一種新的生物標(biāo)志物，它似乎可以有效地作為替代終點(diǎn)，可靠地預(yù)測(cè)廣泛中和單克隆抗體防止HIV-1（導(dǎo)致艾滋病的*常見(jiàn)病毒類型）感染的能力。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月22日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Neutralization titer biomarker for antibody-mediated prevention of HIV-1 acquisition”。
這項(xiàng)新研究的結(jié)果建立在2021年3月發(fā)表的概念驗(yàn)證性抗體介導(dǎo)預(yù)防（Antibody Mediated Prevention, AMP）臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，該臨床試驗(yàn)顯示一種名為VRC01的bnAb能有效防止某些---但不是所有--HIV毒株的感染。在進(jìn)行研究的地區(qū)---撒哈拉以南非洲、美國(guó)和南美---流行的70%的HIV毒株對(duì)VRC01有抵抗力，而且*初的報(bào)告還已指出，在整體預(yù)防HIV感染方面，VRC01組和安慰劑組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
論文通訊作者兼論文共同**作者、弗雷德-哈欽森癌癥中心的Peter Gilbert博士說(shuō)，“單一的HIV-1廣泛中和單克隆抗體，如VRC01，將不足以提供對(duì)HIV-1感染的高度保護(hù)，因?yàn)樵S多HIV-1毒株具有抵抗性。因此，將需要bnAb混合物，盡管這些抗體有豐富的開(kāi)發(fā)渠道，但我們首先需要一種生物標(biāo)志物，使我們能夠比較不同的bnAb混合物，并選擇*佳候選混合物進(jìn)行療效試驗(yàn)。”
Gilbert博士和論文共同**作者Yunda Huang博士都是弗雷德-哈欽森癌癥中心HIV疫苗臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（HIV Vaccine Trials Network, HVRT）的研究人員。這項(xiàng)新研究是與來(lái)自位于美國(guó)北卡羅來(lái)納州德漢姆市的家庭健康國(guó)際組織（FHI360）的HIV預(yù)防臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（HIV Prevention Trials Network, HPTN）的合作者一起進(jìn)行的。
Gilbert說(shuō)，一種有用的生物標(biāo)志物也必須被驗(yàn)證為替代終點(diǎn)，以可靠地預(yù)測(cè)HIV-1 bnAb混合物的預(yù)防功效水平。這將允許加快批準(zhǔn)不同的HIV-1 bnAb混合物，而不需要長(zhǎng)期和昂貴的療效臨床試驗(yàn)。根據(jù)這項(xiàng)新研究的結(jié)果，這種新確定的生物標(biāo)志物---PT80---似乎符合這些要求，它可以預(yù)測(cè)bnAb受者的血液樣品在特定時(shí)間對(duì)特定病毒的80%中和抗體滴度。
論文共同作者、HVTN領(lǐng)導(dǎo)運(yùn)營(yíng)中心**研究員Lawrence Corey博士說(shuō)，“換句話說(shuō)，PT80定量確定了血液樣本中的bnAb在特定時(shí)間點(diǎn)對(duì)特定HIV-1病毒毒株的‘殺傷力’。我們的研究表明，PT80很可能成為未來(lái)單克隆抗體研究中熱門(mén)的生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)。”
HVTN和HPTN期望利用這些研究結(jié)果來(lái)規(guī)劃和尋求批準(zhǔn)AMP臨床試驗(yàn)之后的大規(guī)模療效研究。
論文共同作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校全球健康與傳染病研究所主任Myron Cohen博士說(shuō)，“這項(xiàng)新研究試圖為這種特定的HIV-1 bnAb---VRC01---提供PT80生物標(biāo)志物的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，但我們的團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步研究這種生物標(biāo)志物對(duì)非VRC01 bnAb混合物的驗(yàn)證。我們的優(yōu)先事項(xiàng)之一是研究新型候選HIV-1疫苗方案，通過(guò)反復(fù)完善，將確定那些至少在接種后6至12個(gè)月內(nèi)能夠誘導(dǎo)抗體廣泛中和大多數(shù)HIV-1毒株的方案。這項(xiàng)新研究預(yù)測(cè)，這樣的疫苗將有效預(yù)防HIV-1的感染?！?
在關(guān)于AMP臨床試驗(yàn)的早期研究中，一種叫做IC80的生物標(biāo)志物能夠測(cè)量暴露的HIV病毒對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中給送的VRC01的易感性。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是在有傳染性HIV-1毒株的試管中進(jìn)行的。但I(xiàn)C80不包含關(guān)于受試者血液樣品中bnAb數(shù)量的信息。PT80允許分析隨著時(shí)間的推移而測(cè)量的bnAb濃度。
這項(xiàng)新研究的主要結(jié)果如下：
（1）將HVRN/HPTN使用PT80作為HIV-1 bnAb混合物的1期臨床研究的主要研究終點(diǎn)，用于排名和選擇bnAb方案。
（2）在兩種不同的情況---1）撒哈拉以南非洲女性在C型HIV-1流行的情況下以及2）秘魯、巴西、瑞士和美國(guó)的男男性行為者和變性人在B型HIV-1流行的情況下---下，PT80生物標(biāo)志物顯示了類似的結(jié)果，這些結(jié)果在兩個(gè)研究人群和病毒群體中的重現(xiàn)加強(qiáng)了這種生物標(biāo)志物的可普遍使用。
（3）針對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究的部分驗(yàn)證結(jié)果顯示，PT80生物標(biāo)志物與預(yù)防療效存在關(guān)聯(lián)性，在AMP臨床試驗(yàn)中VRC01受試者與病毒挑戰(zhàn)模型中bnAb的非人靈長(zhǎng)類受試者有相似的方式。這表明以前對(duì)VRC01和其他bnAb的非人靈長(zhǎng)類研究沒(méi)有過(guò)度承諾在AMP療效試驗(yàn)中用VRC01可以達(dá)到何種保護(hù)水平。
（4）證實(shí)了PT80是中和抗體滴度的一種非常好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。中和抗體滴度已被成功地用作批準(zhǔn)和使用針對(duì)許多不同病原體的疫苗的替代終點(diǎn)。通過(guò)由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）贊助的COVID-19預(yù)防網(wǎng)絡(luò)，HVTN科學(xué)家們已證實(shí)，在已經(jīng)分析過(guò)的所有五項(xiàng)COVID-19疫苗療效試驗(yàn)中，中和抗體滴度被支持為患上有癥狀的COVID-19的有用替代終點(diǎn)。他們預(yù)計(jì)，這項(xiàng)新研究中開(kāi)發(fā)的PT80在HIV-1預(yù)防領(lǐng)域?qū)⒂蓄愃频男в谩?
Huang說(shuō)，“我們的建模預(yù)測(cè)，目前可用的三聯(lián)HIV-1 bnAb混合物，每4至6個(gè)月給送一次，將有大約90%的高預(yù)防效果，一旦在療效試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，就有希望作為HIV-1預(yù)防的新模式獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。社區(qū)普遍贊成HIV預(yù)防方案的多樣性，認(rèn)識(shí)到一種方案并不適合所有人。例如，由于**和副作用方面的潛在優(yōu)勢(shì)，一些人喜歡使用bnAb而不是基于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的預(yù)防措施，比如暴露前預(yù)防（PrEP）?！?
兩項(xiàng)AMP臨床研究（HVRN 704/HPTN 085和HVRN 703/HPTN 081）于2016年開(kāi)啟，成功招募了4623名參與者。這兩項(xiàng)AMP研究由NIAID贊助，并由HVRN和HPTN聯(lián)合開(kāi)展。NIAID疫苗研究中心（VRC）于2010年從一名HIV感染者的血液中分離出了VRC01，隨后為AMP研究制造了該抗體。2021年1月26日，在第四屆國(guó)際艾滋病預(yù)防研究會(huì)議（HIVR4P）主辦的新聞發(fā)布會(huì)上，**報(bào)告了AMP研究的數(shù)據(jù)。NEJM期刊在2021年3月發(fā)表了這些結(jié)果（NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2031738）。
全球每年仍有170多萬(wàn)例HIV新病例；自這**行病開(kāi)始以來(lái)，有超過(guò)7500萬(wàn)人感染了HIV，超過(guò)3200萬(wàn)人死于艾滋病相關(guān)**。對(duì)**有效的預(yù)防性HIV疫苗和其他HIV預(yù)防技術(shù)的需求仍然像以往一樣迫切。（生物谷 Bioon.com）
